Серотонін: міфи і факти про «гормон щастя»

Серотонін (serotonin), або 5-гідрокситриптамін (5-HT), — це речовина, якою клітини тіла передають сигнали одна одній. У мозку вона працює як нейромедіатор, тобто передавач сигналів між нервовими клітинами. Проте більша частина серотоніну міститься зовсім не в мозку, а в кишківнику і крові, де він керує травленням і допомагає зупиняти кровотечу.

Серотонін часто називають «гормоном щастя», а депресію — «браком серотоніну». Обидві формули зручні, але дослідження їх не підтверджують. Настрій — лише одна з багатьох справ цієї речовини, а простого зв'язку «мало серотоніну — погано на душі» науковці так і не знайшли.

Уявімо людину, якій у листопаді сумно й нічого не хочеться. Вона шукає в інтернеті, як підвищити серотонін, і читає поради: їсти банани, шоколад та індичку, купити добавку. Звучить логічно: бракує речовини — треба її додати. Чому ця логіка не працює, видно вже з того, як серотонін улаштований у тілі.

Ця стаття — про те, що відомо науці. Порад щодо ліків чи добавок у ній немає: такі питання вирішують з лікарем.

Що це за речовина і де вона в тілі

За хімічною будовою серотонін — моноамін, як і дофамін. Організм робить його з амінокислоти триптофану, яку отримує з їжею, у два кроки: спершу утворюється 5-гідрокситриптофан (5-HTP), з нього — серотонін.

Близько 90–95 відсотків серотоніну тіла виробляють особливі клітини слизової оболонки кишківника, ентерохромафінні. Тут він запускає хвилі скорочень, які просувають їжу, і впливає на виділення травних соків. Частину серотоніну з кишківника вбирають тромбоцити — кров'яні пластинки. Самі вони його не виробляють, зате виділяють, коли кров згортається: серотонін звужує судини й допомагає пластинкам злипатися. Автори огляду 2009 року описують і чимало інших його справ поза мозком — від тиску в судинах легень до роботи сечового міхура.

У мозок цей серотонін не потрапляє. Між кров'ю і мозком є гематоенцефалічний бар'єр — щільна стінка судин, яка пропускає лише деякі речовини. Серотонін крізь неї не проходить. Тому мозок робить власний серотонін сам, із триптофану, який бар'єр долає за допомогою системи перенесення амінокислот.

Звідси перше застереження. «Рівень серотоніну» загалом — умовність. Серотонін кишківника, крові й мозку — це окремі запаси з різною роботою, і за одним не можна судити про інший.

Як серотонін відкрили: кишківник, кров і мідія

У 1930-х роках італійський фармаколог Вітторіо Ерспамер (Vittorio Erspamer) помітив, що витяжка зі стінки кишківника змушує скорочуватися гладенькі м'язи. Діючу речовину він знайшов у ентерохромафінних клітинах і назвав ентераміном.

Незалежно від нього в Клівлендській клініці у США лікар Ірвін Пейдж (Irvine Page) шукав у крові речовину, яка підвищує тиск. Йому заважала інша: щойно кров згорталася, у сироватці з'являлося щось, що звужувало судини. Позбутися завади Пейдж доручив хімікові Морісу Раппорту (Maurice Rapport) і біохімікині Арді Ґрін (Arda Green). Замість просто прибрати речовину, вони 1948 року її виділили, а Раппорт згодом з'ясував будову: це 5-гідрокситриптамін. Назву склали зі слів «сироватка» (serum) і «тонус». На початку 1950-х виявилося, що ентерамін Ерспамера і серотонін Пейджа — одна сполука. Дослідник нервової системи кишківника Майкл Ґершон (Michael Gershon) у нарисі про цю історію зауважує, що «ентерамін» був би влучнішою назвою для молекули, якої найбільше в кишках, але було вже пізно.

У мозку серотонін знайшла Бетті Твароґ (Betty Twarog). Вона вивчала м'яз, яким мідія тримається за камінь, і запідозрила, що ним керує саме серотонін, а тоді вирішила пошукати його в мозку. Стаття Твароґ і Пейджа про вміст серотоніну в тканинах ссавців вийшла 1953 року. У ті роки вважали, що нервовій системі вистачає двох передавачів, адреналіну й ацетилхоліну, тож, за словами нейрофармакологині Патриції Вітакер (Patricia Whitaker), яка досліджувала історію відкриття, знахідку сприйняли неохоче.

1954 року біохімік Вуллі (D. W. Woolley) звернув увагу, що молекула ЛСД схожа на молекулу серотоніну, і припустив, що серотонін причетний до психічних розладів. Так речовина, яка спершу була завадою в дослідах із гіпертонією, стала однією з головних тем науки про мозок.

Серотонін у мозку: ядра шва

Нейронів, що виробляють серотонін, у мозку дуже мало. Їхні тіла зібрані в ядрах шва (raphe nuclei) — скупченнях клітин уздовж середньої лінії стовбура мозку. Верхні ядра, насамперед дорсальне й серединне, посилають волокна до переднього мозку: кори півкуль і лімбічних структур, пов'язаних з емоціями й пам'яттю. Нижні ядра посилають волокна до стовбура і в спинний мозок.

Волокна ці дуже розгалужені: за словами авторів огляду 2009 року, майже кожна клітина мозку має поблизу серотонінове волокно. Багато з них не утворюють звичайних контактів між двома клітинами, а випускають серотонін у простір довкола, де він діє на всі рецептори в околиці. Таких рецепторів відомо щонайменше чотирнадцять-п'ятнадцять, їх поділяють на сім родин. Один нейрон може мати кілька типів рецепторів із протилежною дією.

Тому питання «що робить серотонін?» не має короткої відповіді. Це не сигнал з одним змістом, а радше регулятор, який підлаштовує роботу багатьох систем водночас. Наслідок залежить від того, де саме й на які рецептори він подіяв.

Що робить серотонін: настрій — лише одна з функцій

У мозку серотонін причетний до циклу сну й неспання, апетиту, регулювання температури тіла, сприйняття болю, пам'яті, уваги, статевої поведінки, агресії та настрою. Автори згаданого огляду пишуть, що важко знайти поведінку, на яку він не впливав би. Наприклад, волокна, що спускаються з ядер шва, змінюють те, як спинний мозок передає больові сигнали, а миші без серотоніну швидко переохолоджуються на холоді.

Дві ролі досліджують особливо уважно, і обидві далекі від «щастя».

Обережність і навчання на покараннях

За багатьма дослідженнями, коли серотоніну в мозку стає менше, поведінка стає імпульсивнішою: стриматися важче. Ще у 1980-х серотонін пов'язали з реакцією на неприємне і з гальмуванням поведінки. 2002 року Натаніел Доу (Nathaniel Daw) з колегами запропонував модель, у якій серотонін — дзеркальна пара дофаміну. Дофамін повідомляє, що вийшло краще, ніж очікувалося (про це — у статті про дофамін). Серотонін, за цією моделлю, повідомляє, що вийшло гірше, а його фоновий рівень відбиває, як часто чекати покарань: що частіше, то обережніше варто діяти.

Це гіпотеза, а не встановлений факт. Оксфордські психіатри Філіп Коуен (Philip Cowen) і Майкл Браунінґ (Michael Browning) в огляді 2015 року зазначають, що жодна обчислювальна модель серотоніну поки не має такої підтримки в дослідах, як дофамінова.

Терплячість

Японські нейробіологи Кацухіко Міядзакі, Кайоко Міядзакі та Кендзі Доя (Kenji Doya) з Окінавського інституту науки і технологій записували активність серотонінових нейронів дорсального ядра шва в щурів. Щоб отримати їжу чи воду, щур мав устромити ніс в отвір і нерухомо чекати кілька секунд. Як ідеться в їхньому огляді 2012 року, поки тварина чекала, нейрони працювали посилено. Коли затримку поступово подовжували, щур дедалі частіше не витримував, і активність нейронів спадала ще до того, як він кидав чекати.

2014 року дослідники перевірили, причина це чи лише супровід. Вони вивели мишей, у яких серотонінові нейрони можна вмикати світлом. Коли нейрони вмикали під час очікування, миші чекали на їжу довше — навіть у тих спробах, де нагороди не давали зовсім. Пізніший дослід уточнив: світло подовжувало очікування, коли нагорода надходила у 75 відсотках спроб, і не подовжувало, коли в 50 чи 25. Схоже, серотонін не просто гальмує поведінку, а підтримує готовність чекати, коли є підстави сподіватися на нагороду.

У людей здатність чекати на відкладену нагороду вимірюють зовсім інакше — згадаймо зефірний тест. Переносити висновки з мишей на людську терплячість поки рано.

Серотонінова гіпотеза депресії: звідки вона взялася

У 1950-х роках лікарі помітили дві речі. Резерпін, яким лікували гіпертонію, у частини хворих спричиняв депресію; згодом з'ясували, що він спустошує запаси моноамінів у мозку, зокрема й серотоніну. А в людей, які приймали іпроніазид, створений проти туберкульозу, несподівано поліпшувався настрій. 1958 року його випробували на пацієнтах із депресією, і стан помітно покращав у 70 відсотків із них. Іпроніазид блокує фермент, який руйнує моноаміни, тож їх стає більше.

Висновок напрошувався: менше моноамінів — депресія, більше — полегшення. 1965 року Джозеф Шилдкраут (Joseph Schildkraut) пов'язав депресію з браком норадреналіну, а 1967-го Коппен (A. Coppen) у статті «Біохімія афективних розладів» у «Британському журналі психіатрії» звернув увагу на серотонін. Коуен і Браунінґ називають такий спосіб міркувати, від дії ліків до причини хвороби, логічно хитким, хоча й корисним для науки свого часу.

Широкій публіці гіпотезу принесла реклама. З 1990-х років поширилися селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) — антидепресанти, які не дають нейронам забирати виділений серотонін назад. У США ліки дозволено рекламувати просто споживачам, і рекламу СІЗЗС будували на тезі, що вони виправляють «хімічний дисбаланс». Джеффрі Лакасс (Jeffrey Lacasse) і Джонатан Лео (Jonathan Leo) 2005 року порівняли ці оголошення з науковою літературою і побачили розрив. Реклама подавала гіпотезу як спільну думку вчених, тоді як дослідження не знайшли при депресії надійних змін у серотоніновій системі, а «правильного» рівня серотоніну ніхто не встановив. Ірландський регулятор тоді заборонив виробникові одного з СІЗЗС писати про виправлення хімічного дисбалансу навіть у листку для пацієнтів.

Формула прижилася. За опитуваннями, на які посилається огляд 2022 року, 80 відсотків людей або й більше вважають доведеним, що депресію спричиняє «хімічний дисбаланс».

Огляд 2022 року: що він показав і чого не показав

У липні 2022 року журнал Molecular Psychiatry опублікував «парасольковий» огляд (umbrella review), тобто огляд попередніх оглядів і метааналізів. Його підготувала група психіатра Джоанни Монкріфф (Joanna Moncrieff) з Університетського коледжу Лондона. Автори відібрали 17 праць із шести напрямів: рівень серотоніну й продукту його розпаду в рідинах тіла; серотонінові рецептори; білок, що переносить серотонін назад у клітину (транспортер); досліди, в яких добровольцям штучно знижували рівень триптофану; ген транспортера; взаємодія цього гена зі стресом.

Послідовних доказів того, що в людей із депресією серотоніну менше або він діє слабше, не знайшлося. Два найбільші генетичні дослідження (понад 115 тисяч і понад 43 тисячі учасників) не виявили зв'язку між геном транспортера і депресією. Зниження триптофану здебільшого не псувало настрою здоровим добровольцям. Деякі знімки мозку вказували на відмінності, проте ці дані автори оцінили як дуже ненадійні: більшість учасників раніше приймала антидепресанти, і відокремити вплив ліків від впливу хвороби не вдавалося. Висновок авторів: серотонінова теорія депресії не має емпіричного підтвердження.

Не менш важливо, чого огляд не показав.

• Він не перевіряв, чи діють антидепресанти. Даних про ефективність ліків у ньому немає. Це окреме питання, і відповідають на нього клінічні випробування. Найбільший їх метааналіз 2018 року охопив 522 випробування і понад 116 тисяч учасників: усі 21 антидепресант полегшував гостру депресію в дорослих краще, ніж плацебо. Ліки можуть допомагати й тоді, коли причина хвороби — не брак речовини, на яку вони діють. Лондонський психіатр Майкл Блумфілд (Michael Bloomfield) пояснив це так: парацетамол допомагає від головного болю, але ніхто не думає, що голова болить через брак парацетамолу в мозку.
• Він не довів, що серотонін до депресії непричетний. Усі розглянуті методи непрямі, а вимірювати виділення серотоніну в живому мозку людини навчилися зовсім недавно.
• Він не був новиною для фахівців. Ще 2015 року Коуен і Браунінґ писали, що прості біохімічні теорії, які пов'язують низький рівень серотоніну з пригніченим настроєм, уже неспроможні.

2023 року в тому самому журналі вийшла відповідь 35 дослідників; перший серед авторів — Самір Джаугар (Sameer Jauhar) з Королівського коледжу Лондона. Вони закидають оглядові вибіркове подання даних і помилки в тлумаченні знімків мозку. Наприклад, у метааналізі, на який посилаються самі автори огляду, зниження триптофану помітно погіршувало настрій людям, що раніше мали депресію і не приймали ліків, хоча вибірки там малі; в огляд цей результат не потрапив. На думку критиків, точніший висновок такий: серотонінова система причетна до депресії принаймні в частини людей, а як саме — ще не з'ясовано. Суперечка триває.

Якщо ви приймаєте антидепресанти. З огляду не випливає, що ці ліки не діють. Рішення про те, починати, змінювати чи завершувати лікування, ухвалюють разом із лікарем. Самовільно припиняти приймання не можна: на цьому наголосили і Королівський коледж психіатрів Великої Британії, і самі автори огляду.

Як зазвичай розуміють серотонін — і що тут не так

«Серотонін — це гормон щастя»

У мозку серотонін працює як нейромедіатор, а не як гормон, і сном, апетитом, болем, обережністю й терплячістю він опікується не менше, ніж настроєм. «Більше» теж не означає «краще». Коли людина приймає разом кілька засобів, що посилюють дію серотоніну, може розвинутися серотоніновий синдром — небезпечний для життя стан зі збудженням, прискореним серцебиттям і підвищеною температурою тіла.

«Депресія — це брак серотоніну»

Цього не підтверджують ні виміри в крові й спинномозковій рідині, ні генетика, ні досліди зі зниженням триптофану у здорових людей. Депресія — неоднорідний стан із багатьма можливими причинами, і фахівці давно не зводять її до однієї речовини. Водночас це не означає, що серотонін тут ні до чого: в частини людей, які вже хворіли, зниження триптофану на короткий час повертає симптоми. Чесна відповідь звучить так: причетний, але не як проста нестача.

«Банани та індичка підвищують серотонін у мозку»

Банани справді містять серотонін, але крізь гематоенцефалічний бар'єр він не проходить. З триптофаном складніше. У мозок його переносить та сама система, що й інші великі амінокислоти, а триптофану в білках найменше. Після білкової страви конкурентів у крові стає більше, тож до мозку триптофану більше не доходить. Саймон Янґ (Simon Young) з Університету Макґілла в редакційній статті 2007 року називає уявлення про індичку й банани поширеними міфами.

«Аналіз крові покаже, скільки серотоніну в мозку»

Серотонін крові походить із кишківника і зберігається в тромбоцитах, а серотонін мозку відділений від нього бар'єром. В огляді 2022 року є метааналіз трьох великих спостережень за жінками (разом 1869 учасниць): надійного зв'язку між рівнем серотоніну в плазмі й депресією він не виявив. Про серотонін мозку науковці судять непрямо — за продуктами його розпаду в спинномозковій рідині або за знімками позитронно-емісійної томографії. Це інструменти досліджень, а не повсякденної діагностики.

«Добавки з 5-HTP — природний спосіб додати серотоніну»

5-HTP — проміжна ланка між триптофаном і серотоніном, і бар'єр вона долає. Проте надійних даних про користь бракує: Кокранівський огляд знайшов 108 випробувань 5-HTP і триптофану при депресії, з яких лише два, разом на 64 пацієнтів, були достатньо якісні для висновків. А в поєднанні з антидепресантами й іншими ліками, що діють на серотонін, 5-HTP може спричинити серотоніновий синдром, застерігає американський токсикологічний центр Poison Control.

Що з цього випливає на практиці

• «Гормон щастя» — метафора. Серотонін — регулятор із багатьма функціями, і більша його частина працює в кишківнику, а не в мозку.
• Їжею серотонін мозку не «підняти». Серотонін із продуктів до мозку не доходить, а білкова їжа не збільшує надходження триптофану в мозок.
• Аналіз крові на серотонін нічого не каже про настрій. Він показує запас у тромбоцитах, а не в нейронах.
• Світло і рух пов'язані з кращим настроєм, але чи через серотонін — невідомо. Янґ розглядає яскраве світло й фізичні вправи як можливі способи вплинути на серотонін мозку без ліків, проте визнає, що докази тут здебільшого непрямі.
• Депресія не стає вигаданою від того, що вона не «брак серотоніну». Якщо пригнічений настрій триває тижнями, це привід звернутися до лікаря. Усі рішення про ліки, зокрема про їх припинення, ухвалюють лише з ним.